إن ضبط عمل الإنزيمات، وبالتالي التحكم بالعمليات الاستقلابية في الجسم، هو جوهر الاستباب homeostasis (المحافظة يوماً بيوم على نشاط استقلابي متوازن وبناء)؛ فالبقاء في بيئة دينامية، وخطرة أحياناً، يتطلب أن يكون الكائن الحي (وخلاياه) قادراً على تنسيق العمليات الاستقلابية بدقة وتنظيمها استجابة للعوامل الداخلية والخارجية المحيطة. ويلعب تنظيم الإنزيمات دوراً رئيساً في هذا الاستباب وكذلك في تحديد توقيت العمليات طويلة الأمد وطبيعتها (كانقسام الخلايا وتمايزها) والتي تؤثر في نمو الكائن الحي وتطوره.

 لا غنى عن الإنزيمات لتحفيز التغيرات الكيميائية والفيزيائية في الخلايا، وهكذا يحتل تنظيم النشاط الانزيمي موقعاً أساسياً في مسيرتنا لفهم دينامية تنظيم الخلايا الحية السليمة (الصحة) وحالات خلــل الوظيفة التنظيمية المتعلقة بالمرض. ويمكن لاختلال تنظيم النشاط الإنزيمي أن يحدث آثاراً حادة على الاستقلاب الخلوي وتغيرات طويلة الأمد في طراز تعبير الجينات ،العملية التي تقودها الإنزيمات وتتحكم بما جوهرياً. فالعديد من العوامل الممرضة يهاجم عناصر شبكات التنظيم الخلوي، إما بإدخال إنزيمـــات تنظيمية غريبة " تطغى على " آليات التحكم السوي، أو بتعطيل أقسام أجهزة الاستجابة الحسية للخلية، مما يؤدي بها إلى تجاهل الإشارات الخاصة المؤثرة فيها، أو أن تصبح منشطة بغياب المثير البيئي الملائم.

 تغزو جرثومة البرسَنيَّة الطاعونية yersinia pestis (العامل المسبب للطاعون خلال العصور الوسطى) خلايا ضحيتها من خلال بروتين فسفاتاز التيروزين الذي يُحَلْمِه مجموعات الفسفوريل المؤسترة في الحالة السوية لثمالات التيروزين ضمن البروتينات المفتاحية مبدلاً خصائصها التحفيزية والوظيفية الأخرى، وهذا يُمثل خطوةً أساسية لهذه الأذية التي غالباً ما تكون مميتة. وترمز العديد من الفيروسات المسرطنة بروتينات إنزيمية من نوع كيناز تيروزين البروتين protein-tyrosine kinase. وعندما تُعبر عن نفسها في الخلايا، تُفسفت phosphorylate هذه الكينازاتُ ثمالاتِ التيروزين على الإنزيمات التي تساهم في الشلالات التنظيمية المسؤولة عن التحكم بعوامل انتساخ الجينات. ويؤدي التنشيط التالي لعوامل النسخ الهامدة في الحالة السوية إلى تبدلات في طراز تعبير الجينات مما يساهم بشكل أساسي في بدء السرطان وترقيه. ويعطل ذيفان ضمة الكوليرا (العامل المسبب للكوليرا) سبل الاستجابة الحسية السوية في الضحية؛ فذيفان الكوليرا يعدل تساهمياً (بإدخال مجموعة أدينيليل إلى الجزيء adenylylation) بعض البروتينات G التي تربط العديد من المستقبلات الخلوية السطحية بالإنزيمات داخل الخلايا التي تقوم بتنظيمها. ويؤدي ضَمُّ الأدينيليل إلى أحد البروتينات G في الخلايا الظهارية المعوية إلى تنشيط مزمن غير متحكم به لمحلقة الأدينيليل مثيراً جرياناً مستمراً للماء إلى لمعة الأمعاء، ما يؤدي إلى الإسهال الوخيم فالجفاف والموت.

كما تؤدي الكثير من الأدوية عملها عن طريق تثبيط النشاط الإنزيمي. فمن خافضات كوليسترول الدم اللوفاستاتين مثلاً، وهو يحصر تخليق الكوليسترول بتثبيط أحد إنزيمات سبيل التخليق هذا (وهــــو مختزلة 3 - هيدروكسي - 3 - ميثيل غلوتاريل التميم (أ) IIMG CoA reductase). ومن المضادات الحيوية المستعملة لمكافحة العدوى الجرثومية ما يؤثر من خلال تثبيطه نوعياً للإنزيمات الأساسية لنمــــو العوامل الممرضة pathogens وتنسخها؛ فالبنسيلين مثلاً يثبط إنزيماً ضرورياً لتخليق جدران الخلايـــا الجرثومية، في حين يُثبط الستربتوميسين نشاط الريباسات الجرثومية حاصراً تخليق البروتين فيها . وتحرض induce بعض الأدوية تخليق الإنزيمات المسؤولة عن معالجتها processing وتدركها؛ وغالباً ما تكون هذه المعالجة ضرورية وأساسية لتحويل الدواء إلى شكله الفعال فيزيولوجياً، ويمكن لتحريض تخليق مثل هذه الإنزيمات بدواء ما أن يكون ذا آثار كبيرة على معالجة أو تدرك دواء آخر، وهذا سبب مهم لتأثرات الأدوية.

سيتطرق الجزء الثاني من هذا الكتاب لتفاصيل آليات تنظيم الإنزيمات، فضلاً عن الكثير الأمثلة من الموضحة خلال دراسة استقلاب الجزيئات الكيميائية الحيوية. أما هنا فسنعرض باختصار هذه الآليات:

(1) جريان المستقلبات وتركيز الركيزة

 وهو ما سيؤثر على تركيز الركيزة وبالتالي على معدل سرعة التفاعل الإنزيمي. فدخول الغلوكوز، مثلاً، إلى الخلية الكبدية بكميات كبيرة بعد وجبة الطعام سيزيد تركيزه داخل الخلية مما يعني تنشيط الإنزيمات التي تستخدمه فيها، ومنها، على سبيل المثال، إنزيمات تخليق الغليكوجين التي تزداد سرعة تفاعلاتها لتؤمن تخزين الفائض من الغلوكوز على شكل غليكوجين. ومع استمرار عملية التخليق هذه سينقص تركيز الغلوكوز داخل الخلوي وستتباطأ سرعة الإنزيمات حتى تعود إلى سويتها قبل دخول الغلوكوز. ولو نظرنا للشكل فسنجد أن زيادة الركيزة A سيزيد نشاط الإنزيم الأول وسرعة التفاعل المشكلة للمستقلب B ركيزة الإنزيم الثاني) مما يسرع التفاعل الثاني، وهكذا حتى يخف تركيز A حيث تبدأ التفاعلات بالتباطؤ.

ورغم أن التفاعلات الكيميائية كلها - بما فيها تلك المحفزة بالإنزيمات – عكوسة إلى حد ما، لكن نادراً ما يحصل مثل هذا الجريان المعكوس ضمن الخلايا الحية لأنّ نواتج التفاعل لا تتراكم هنــاك بــل تستهلك فوراً أو تترح بعيداً بتفاعلات إنزيمية أخرى تستخدم فيها هذه "النواتج" كركائز.

2) التحاوز compartmentalization

تجري في الخلية الحيوانية آلاف التفاعلات المحفزة بالإنزيمات، وتحتوي الخلايا على كـــل مــــن سُبُل التقويض أو التدرك catabolic وسبل البناء anabolic. فإذا سمحنا لسبيلين متعاكسين (تحلل الغلوكــــوز واستحداث الغلوكوز مثلا) أن يجريا في الوقت ذاته فستدخل الخلية في حلقة مفرغة ،وقد تكون قاتلة لما يرافقها من فقد مهم في الطاقة (سبيل البناء يستهلك طاقة أكثر مما ينتجه سبيل التقويض المعاكس له ، فتحلل الغلوكوز إلى بيروفات مثلاً سيعطينا جزيئي ATP بينما تخليق الغلوكــــوز مــــن البيروفـــات سيستهلك ستة جزيئات). ولذلك، فمن المُفَضَّل فصل أو تَحاوُزُ سبل البناء والتقويض المتعاكسة. ويتحقق التحاور في كثير من الحالات فيزيائياً كوجود إنزيمات تقويض البروتينات وعديدات السكاريد داخل اليحلولات (الجسيمات الحالة)، وحصول التخليق الحيوي للحموض الدهنية في العصارة الخلوية في حين تحدث أكسدتها ضمن المتقدرات. وقد توسع مفهوم التحاوز الفيزيائي لأبعد من ذلك في الأحياء عديدة الخلايا بفصل بعض السبل الاستقلابية ضمن أنماط خلوية متخصصة.

 والشكل الثاني للتحاوز هو التحاوز الكيميائي الذي يتحقق من خلال الاستفادة من النوعية العالية للإنزيمات تجاه ركائزها (أي، لا توجد حواجز فيزيائية)؛ فليست السبل التقويضية مجرد عكــس تــام للسبل الابتنائية (ولو كانت كذلك لكان واحد منهما فقط تلقائياً)، بل تتبع سبل البناء والتقويض مسارات كيميائية منفصلة ومتميزة وتستخدم متوسطات استقلابية خاصة. فمثلاً تستعمل سبل أكسدة المغذيات لإنتاج الطاقة عبر دورة كرييس وسلسلة نقل الإلكترونات الناد (NAD(H كحامل للإلكترونات، أما الإلكترونات المطلوبة لسبل التخليق الحيوي فتحمَلُ على الناد المفسفت (NADP(H. "

(3) تنظيم كمية الإنزيم في الخلية

ويتم هنا تنظيم تركيز الإنزيم من خلال ضبط معدل تخليقه (على مستوى التعبير الجيني) وتقويضه الخلوي (معدل تقلبه tumover). وأكثر آليات زيادة التخليق أو نقصه تكون متواسطة من قبل الهرمونات الفصل كإستجابة على مستوى الجسم للتبدلات في البيئة الداخلية والخارجية. كما توجد جمل إنزيمية متخصصة معتمدة على ATP واليوبيكيتين ubiquitin تحدد توقيت تقويض بروتينات الجسم (ومنها الإنزيمات) .

 إن تحريض تخليق البروتين عملية معقدة متعددة الخطوات وتتطلب في الإنسان عدة ساعات لإحداث تغيرات كبيرة في مستوى الإنزيم الإجمالي، أي أنها آلية مميزة للتبدلات التكيفية طويلة الأمد.

(4) تنظيم النشاط التحفيزي للإنزيم

يؤمن تبدلُ الكفاءة التحفيزية للإنزيمات وسيلة سريعة لتنظيم نشاطها، ويتم ذلك من خلال التنظيم التفارغي (كما مر أعلاه) أو التعديل التساهمي covalent modification للإنزيمات، وهذا ما يمكن أن يجري خلال أجزاء من الثانية بتبدلات سريعة وعابرة.

أكثر أشكال التعديل التساهمي استخداماً في خلايا الثدييات الحل البروتيني proteolysis (غير عكوس كما هو الحال في تنشيط عوامل التخثر والإنزيمات الهاضمة ) والفسفة phosphorylation المعتمدة على ATP (يمكن عكسها بترع الفسفات dephosphorylation) وما يرافقها من تبدلات في شحنات الإنزيم ومقره التحفيزي وهيئتهما الإجمالية.